1929年1月14日，毛泽东、朱德率红4军主力下井冈山，转战赣南。陈毅作为军士兵委员会秘书长随军部行动。2月7日进入瑞金拔英乡，2月10日大年三十这天到达瑞金大柏地，在历经下井冈山以来五战五败之下，决定在大柏地跟尾随的刘士毅打一场。大柏地战斗，是红四军最危难之时，是毛主席唯一一次亲自提枪上战场，是红四军下井冈山后的第一个大胜仗。此战打击了敌人，摆脱了一直被追着打的困境，扩大了政治影响，也赢得了民心，为之后创立赣南、闽西根据地打下了坚实的基础。
陈毅在当年9月份写给中央的报告中对此役作了高度评价，他说：“是役，我军以屡败之余作最后一掷，击破强敌；官兵在弹尽援绝之际，用树枝、石块、空枪与敌在血泊中挣扎，始获最后胜利，为红军成立以来最有荣誉之战争。”
1933年夏，毛主席再一次来到大柏地。摸着村屋墙壁上的累累弹孔，回忆起当年红军在此鏖战的场景，不禁感慨万千，遂成《菩萨蛮·大柏地》一词：“赤橙黄绿青蓝紫，谁持彩练当空舞？雨后复斜阳，关山阵阵苍。当年鏖战急，弹洞前村壁。装点此关山，今朝更好看。”
中华苏维埃共和国中央执行委员
1931年11月，陈毅出席在瑞金叶坪召开的中华苏维埃全国第一次代表大会，当选为苏维埃中央执行委员会委员。
1932年1月9日，中央革命军事委员会（中革军委）决定设立江西省军区总指挥部。陈毅被任命为总指挥兼政委，指挥独立第2、第3、第4、第5、第6师及江西省所有赤色地方武装。
1933年9月，第五次反“围剿”开始。陈毅被任命为中国工农红军西方军总指挥，率所部转战赣江两岸，配合主力红军作战。
1934年1月，陈毅出席在瑞金沙洲坝召开的中华全国苏维埃第二次代表大会，再次当选全苏中央执行委员。
🔺1933年陈毅与刘玉堂在兴国江西军区司令部合影
云石山治腿伤和指挥游击战
1934年8月28日，陈毅在江西兴国老营盘指挥作战时身负重伤。长征前，周恩来亲自下令将打包好准备长征的X光机拆开，卫生部长贺诚亲自为其手术取下腿上弹片。
10月9日，周恩来到瑞金云石山国家医院面告陈毅：中央将率中央红军撤离中央苏区，决定任命陈毅为中共中央苏区分局委员、中华苏维埃共和国中央政府办事处主任，留在苏区领导斗争。
10月10日，中央红军主力离开瑞金开始长征时，带伤的陈毅留下来与项英一起领导南方游击战争。陈毅成为“十大元帅”中唯一没有走长征路的元帅，他被中央留在南方领导留守部队打游击。
10月13日，中共中央分局书记项英到瑞金云石山国家医院向陈毅传达中央有关中央苏区斗争的部署并作初步商讨。陈毅主张在掩护红军主力撤出中央苏区的任务完成后尽快分散，转入游击战争。
10月14日，中共中央分局和中央政府办事处在瑞金马道口召开会议，项英传达贯彻中共中央布置的方针和任务。陈毅在会上作了简短讲话。
10月22日，根据中革军委电令，中央军区在瑞金成立，项英为司令员兼政治委员。中央军区辖江西、福建、闽赣、赣南4个军区及红军第十军团，红二十四师及19个独立团，约3万人，指挥湘鄂赣、湘赣、闽浙赣等军区。随着中共中央苏区分局、中华苏维埃共和国中央政府办事处、中央军区等机构在瑞金云石山成立，云石山成为南方游击战起源地！
11月22日，中央军区组织力量在会昌谢坊伏击敌人，歼灭、击溃各半个旅，但暴露了自己的实力。次日，苏区最后一个县城会昌被敌侵占，中央军区开始向游击战争转变。
1935年3月底，项英、陈毅等率领约300人，先后到达赣粤边地区，在油山周边地区坚持艰苦的游击战争。中央分局派赖昌祚到瑞金任特委书记，领导闽赣边地区的游击战争；派陈潭秋、邓子恢、谭震林去闽西与张鼎丞部会合，坚持斗争。
1934年10月到1937年9月，陈毅和项英率部在南方坚持了艰苦卓绝的三年游击战争。由于敌我力量悬殊，南方八省的3年游击战争其艰苦程度不亚于长征。他们不但有力地支援和配合了中央红军主力的战略行动，保存了一支重要的革命武装力量，还推动了南方八省的抗日救国运动的发展，从而成为中国革命的又一个战略支点。
